노영훈 교수팀, 피부 전달률을 획기적으로 개선한 ‘먹는 콜라겐 캡슐’ 개발

소화관에서 캡슐의 점막 접착, 서방형 방출, 밀착 연접 개방

기존 먹는 콜라겐 대비 체내 지속성 최대 8배 유지

[사진. (왼쪽 위부터 시계방향으로) 양경직 연구원, 강릉원주대 한화승 박사, 연세유업 유원규 연구소장, 노영훈 교수, 강릉원주대 최기영 교수, ㈜뉴트렉스테크놀러지 박지용 연구소장]

생명시스템대학 생명공학과 노영훈 교수 연구팀은 강릉원주대 최기영 교수 연구팀과의 공동 연구를 통해 피부 전달률과 체내 지속성을 획기적으로 개선한 콜라겐 미세 캡슐 개발에 성공했다. 이번 연구로 콜라겐의 섭취는 최소화하면서 피부 개선 효과는 최대화할 수 있는 제품 개발이 기대된다.

최근 미적 의식이 지속적으로 증가하며 몸속을 건강하게 채워 아름다움을 가꾸는 ‘이너 뷰티(먹는 화장품)’ 시장이 빠르게 성장하고 있다. 국내 이너 뷰티 시장은 연평균 성장률이 18% 이상으로, 2025년에는 2조 원에 달할 전망이다(출처: 신한금융투자 리서치센터). 이에 따라 먹는 콜라겐을 포함해 다양한 이너 뷰티 제품들이 건강 기능 식품 및 건강 보조 식품의 형태로 출시·판매되고 있다.

사람의 피부는 콜라겐, 히알루론산, 엘라스틴으로 구성돼 있는데, 콜라겐의 경우 20대 중반부터 1년에 1%씩 합성 양이 감소하기 시작해 40대 이후부터는 급격하게 감소한다. 피부 노화 방지를 위해 외부에서 콜라겐을 섭취해 공급할 수 있는데, 최근에는 고분자 형태의 콜라겐을 가수분해해 초저분자 형태의 콜라겐 펩타이드로 제조하고, 콜라겐의 주성분인 GPH(Glycine-Proline-Hydroxyproline) 함량을 높여 체내 흡수 및 피부 전달률을 더욱 증가시키는 기술이 개발됐다. 피부에 전달된 콜라겐 펩타이드는 피부 탄력 유지와 피부 보습 등 피부 개선에 도움을 줄 수 있지만, 경구 투여 후 짧은 소화관 내 체류 시간으로 인해 많은 양이 제대로 흡수되지 못하고 배출되는 한계가 있다.

본 연구에서는 이러한 한계를 개선하기 위해 기존 먹는 콜라겐 펩타이드를 이온성 겔화 반응(Ionic Gelation)과 정전기 압출(Electrostatic Extrusion)을 통해 하이드로겔 내에 탑재 가능한 미세 캡슐에 적용했다. 이온성 겔화 반응을 통한 키토산 캡슐은 간편하고 경제적으로 합성할 수 있으며, 소화관에서 캡슐의 점막 접착, 서방형 방출, 밀착 연접 개방 등을 통해 소장 부위에서 지속적으로 방출을 유도해 체내 흡수율을 높일 수 있는 장점이 있다. 그러나 콜라겐 펩타이드처럼 분자량이 매우 낮고 수용성이 높은 물질은 제조 공정 시 안정적으로 탑재하는 데 어려움이 있었다.

본 연구팀은 이를 극복하기 위해 기존의 이온성 가교제인 트리폴리인산나트륨(Sodium Tripolyphosphate)보다 더 빠르고 강한 이온성 가교제인 피틴산(Phytic Acid)을 활용해 콜라겐 미세 캡슐을 합성했다. 캡슐 합성 조건인 키토산 농도, 콜라겐 농도, 피틴산 농도, 피틴산 용액의 pH 등을 최적화함으로써 고함량(70% 이상의 탑재 효율) 콜라겐 펩타이드를 안정적으로 탑재했고, 캡슐의 이온 가교도를 조절해 이에 따른 미세 캡슐의 크기, 모양, 밀도, 공극에 변화를 줬다.

[그림 1. 이온 가교도가 조절된 체내 지속성 조절용 콜라겐 미세 캡슐 합성 모식도]

연구팀은 콜라겐 미세 캡슐의 키토산 농도에 따른 체내 흡수율 및 지속성 변화를 확인하기 위해 두 가지 키토산 농도의 캡슐을 선정하고, 이에 따른 콜라겐 펩타이드의 방출 거동, 약물 동태, 소화관 내 체류 시간을 분석했다.

그 결과, 두 캡슐 모두 소화 환경에서 점막 접착성으로 인해 콜라겐 펩타이드 원물보다 소화관에 오래 머물렀다. 또한 키토산 농도에 비례해 콜라겐 펩타이드의 서방형 방출을 유도했으며, 캡슐의 구성 성분인 키토산이 장 상피 세포의 밀착 연접을 개방함으로써 최대 8배까지 체내 지속성이 증가됨을 보였다. 또한 콜라겐 미세 캡슐은 원물 대비 혈중 농도 지속 시간(AUC), 최고 혈중 농도(Cmax), 최고 혈중 농도 도달 시간(tmax)이 각각 1.5, 3.4, 8.0배까지 증가했다. 

추가로 캡슐의 점막 접착성 및 서방형 방출로 인한 체내 흡수율 및 지속성 증가 기작을 규명하기 위해 미세 캡슐에 형광 추적 물질을 탑재한 후 동물 모델에 경구 투여했다. 추적 결과, 미세 캡슐 형태로 경구 투여 시, 원물보다 소장에 더 오래 머무르면서 체외 배출이 지연되는 것을 관측했다.

새롭게 개발한 콜라겐 미세 캡슐 내에 탑재된 콜라겐 펩타이드는 인공 소화액과 혈청 환경에서 구조적으로 분해되지 않았고, 생리 활성 기능도 유지했다. 또한 이 캡슐은 장 상피 세포와 피부 세포에 유의미한 독성을 일으키지 않으면서 원물 대비 증가된 UVB에 의한 광노화 억제 효과와 항산화 효과를 보였다. 

결과적으로 콜라겐 미세 캡슐은 증가된 체내 흡수율만큼 더 많은 양의 콜라겐 펩타이드가 피부로 전달돼 광노화 방지, 항산화 효능, 피부 탄력 유지, 피부 보습 등 피부 개선에 많은 도움을 줄 수 있다. 특히 캡슐의 키토산 농도 변화를 통해 콜라겐 펩타이드의 서방형 방출 및 체내 흡수율 증가 정도를 쉽게 조절함으로써 이에 따른 권장 섭취량 및 섭취 주기를 설정할 수 있을 것으로 기대된다.

[그림 2. 콜라겐 미세 캡슐의 소화관 내 서방형 방출 및 체내 흡수율 증가 모식도]

노영훈 교수는 “이번 연구는 먹는 콜라겐 펩타이드의 소화관 내 체류 시간 증대와 이를 통한 체내 흡수율 및 피부 전달 효과를 획기적으로 증대시킨 연구”라며, “개발된 콜라겐 미세 캡슐은 분말, 정제, 액상, 젤리 등 다양한 형태로 대량 생산과 제품화가 가능하고 다양한 건강 기능 식품에도 적용할 수 있어 바이오 헬스 및 이너 뷰티 분야에 산업적으로 적용 가능할 것으로 기대된다.”고 연구의 의의를 밝혔다. 

또한 연세유업 유원규 연구소장은 “현재 콜라겐 미세 캡슐 제품화 단계가 진행 중이며, 2024년 상반기 피부 기능성 건강 발효유를 출시할 예정”이라고 밝혔다.

본 연구는 그 우수성과 독창성을 인정받아 약학 및 약리학 분야의 국제 학술 권위지 ‘저널 오브 컨트롤드 릴리스(Journal of Controlled Release, IF 11, JCR 약학 분야 상위 3%)’ 2024년도 1월호에 출간된다. 연구에는 우리 대학교 양경직 연구원과 강릉원주대 한화승 박사가 공동 제1저자로, 우리 대학교 안승환 학생, 박경훈 학생, 남건욱 박사, 황신하 학생, 이유연 연구원, 조성연 연구원, 김태형 박사, 경북대 최덕영 교수, 연세유업 김상원 연구원, 유원규 연구소장, 동양미래대 이현아 교수, 뉴트렉스테크놀러지 박지용 연구소장, 강릉원주대 유상권 교수가 공저자로, 성균관대 조동규 교수, 박재형 교수, 강릉원주대 최기영 교수, 우리 대학교 노영훈 교수가 교신저자로 참여했다.

논문정보

● 논문제목: Mucoadhesive chitosan microcapsules for controlled gastrointestinal delivery and oral bioavailability enhancement of low molecular weight peptides

● 논문주소: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.10.021

용어설명
● 콜라겐 펩타이드(collagen peptide): 주로 어류에서 콜라겐을 추출한 후에 산, 열, 효소 처리 등을 통해 가수분해해 분자량 약 500Da 미만의 초저분자 펩타이드 형태로 제조한 것. 기존 먹는 콜라겐 대비 초저분자 형태 및 콜라겐 주성분인 GPH(Glycine-Proline-Hydroxyproline) 함량이 높아 체내 흡수 및 피부 내로의 흡수율이 매우 증가했기 때문에 이와 관련한 다양한 제품들이 판매되고 있다.

● 키토산(chitosan): 갑각류, 곤충, 버섯 등에서 추출하며 지구상에서 두 번째로 풍부한 천연 고분자. 키토산은 양전하를 띠기 때문에 다가 음이온과 반응시키면 이온성 겔화 반응으로 인해 간편하고 경제적으로 키토산 캡슐을 형성할 수 있다. 키토산 캡슐 경구 투여 시 키토산은 음전하를 띠는 점막에 접착성으로 체내 지속성을 증가시키고 소화기관 내에서 서서히 분해되며 탑재된 물질을 서방형으로 방출한다. 또한 키토산은 장 상피 세포의 밀착 연접을 담당하는 단백질과 상호 결합해 가역적인 밀착 연접 개방을 유도함으로써 방출된 물질의 체내 흡수율을 향상시킬 수 있다.

● 피틴산(phytic acid): 콩류 및 곡류 등에서 추출하며 주성분이 이노시톨헥사인산(Inositol hexaphosphoric acid)로 이루어진 천연 화합물. 기존의 키토산 이온 경화제인 트리폴리인산나트륨(STPP) 대비 3개의 인산기를 더 보유해 강한 음전하를 띠기 때문에 이온 경화 시 빠르고 강한 이온 결합을 형성한다. 키토산 캡슐의 탑재 효율 및 안정성 등을 현저히 증가시키기 때문에 최근에 주목받고 있는 이온 경화제이다.

● 서방형 방출(sustained release): 제형 내 탑재된 물질이 일정하고 지속적으로 방출되는 형태. 이 외에도 방출제어형, 복효형 등 다양한 방출 기작이 존재한다. 서방형 방출은 일반형 방출 대비 유효 성분이 장시간에 걸쳐 방출되고 치료 혈중 농도에 도달 후에도 일정 시간 지속되기 때문에 투여 횟수가 적으며 균일한 생체 반응과 적은 부작용 등의 장점이 있다.

● 점막 접착(mucoadhesion): 점막이 만들어 내는 점액에 물리화학적인 원인으로 인해 달라붙는 현상. 인체에서 소화기를 포함한 호흡기, 비뇨기, 생식기 등은 점막으로 구성돼 점액을 분비하는데 점액은 음전하를 띠는 당단백질인 뮤신 등으로 이뤄져 있다. 키토산을 포함한 천연 고분자들은 정전기적 인력, 수소 결합, 소수성 상호 작용, 상호 침투 등 다양한 기작으로 인해 점막 접착을 유도할 수 있다.

● 밀착 연접 개방(tight junction opening): 상피 세포들 사이를 단단히 부착하는 밀착 연접 단백질과의 상호 결합을 통해 가역적으로 분해해 상피 세포들 사이에 틈을 만드는 것. 초저분자 물질을 제외한 대부분의 섭취물들은 소화관에서 장 상피 세포들 사이로 통과할 수 없지만 장 상피 세포의 밀착 연접 개방이 일어나면 상대적으로 분자량이 큰 물질들도 이를 통과함으로써 체내 흡수율이 증가하게 된다.