난치성 위암의 숨겨진 항암제 저항 메커니즘 규명

의대 황성순(의생명과학), 정재호(외과학), 김재우(생화학-분자생물학) 교수 연구팀

의대 황성순(의생명과학), 정재호(외과학), 김재우(생화학-분자생물학) 교수 연구팀은 기존 항암제에 높은 저항성을 보이는 SEM 위암의 항암제 저항 메커니즘을 규명하고 새로운 치료전략을 제시했다. 

연구 결과는 국제학술지 ‘미국국립과학원회보(Proceedings of the National Academy of Sciences(PNAS), IF 12.779)’ 최신호에 게재됐다.

연구팀은 먼저 SEM 위암이 기존 항암제에 대한 저항성을 갖는 기전을 찾기 위해 유전체 분석을 진행했다. 

SEM 위암에서는 ‘장형 유형’ 위암에 비해 글루타민분해효소의 발현이 매우 크게 증가해 있는 것을 확인했다. 

글루타민분해효소가 높게 발현하고 항암제 저항이 큰 SEM 위암에서 글루타민분해효소 억제제를 투여하고 항암효과를 알아보기 위해 유전체 분석을 재진행했다.

그 결과, 글루타민분해효소를 억제했을 때 SEM 위암에서는 항암효과가 나타나지 않았고 글루타민분해효소 억제제에 대한 강한 저항성을 보였다. 

또한 SEM 타입 위암 유전자의 3차원적 구조가 장형 위암과 달리 단일탄소 대사의 기전을 활성화할 수 있는 방향으로 바뀌어 있었다. 특히, SEM 타입 위암세포는 단일탄소 대사를 활성화해 ROS 활성산소를 제거하며 생존한다는 것을 새롭게 발견했다.

연구팀은 글루타민분해효소 저해제와 단일탄소 대사의 기전을 억제하기 위한 PHGDH 저해제 동시 투여의 항암효과를 확인하기 위해 네 개 연구군을 구성하고 각각 마우스 모델, 오가노이드 모델 실험을 진행했다. 

SEM 위암 마우스 모델과 환자 유래 암 오가노이드 모델에서 약물을 처리하지 않은 대조군 모델, 글루타민분해효소 저해제만 투여한 모델, PHGDH 저해제만 투여한 모델, 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델의 항암효과를 비교했다. 

동물실험 결과, 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 뚜렷한 항암효과가 나타나는 것을 확인했다. 

환자 유래 암 오가노이드를 활용한 모델에서도 글루타민분해효소 저해제와 PHGDH 저해제를 동시 투여한 모델에서 암세포의 크기가 효과적으로 감소하는 것으로 나타났다. 글루타민분해효소 저해제 또는 PHGDH 저해제만 단독으로 투여한 모델은 대조군과 비교해 환자 유래 암 오가노이드의 크기에 차이가 없었다. 반면 병용투여 모델은 환자 유래 오가노이드의 종양 크기가 대조군 대비 5배 이상 감소했다.