김영수 교수팀, 아밀로이드로 아밀로이드를 제거하는 신개념 알츠하이머병 치료 전략 개발

 ‘눈에는 눈, 이에는 이, 아밀로이드 베타에는 아밀로이드 베타’

뇌혈관장벽을 자유롭게 투과하고 서로 강력하게 달라붙는 아밀로이드 베타 단백질의 특수한 성질을 역이용하는 발상의 전환

펩타이드 엔지니어링을 통해 아밀로이드 베타의 물리화학적 특성만 남기고 독성 유발 성질을 없앤 신개념 신약후보물질 개발

산학연 공동연구(연세대-아밀로이드솔루션-KIST)를 통해 아밀로이드 베타 응집체 제거 및 인지 기능 개선 효과 등 알츠하이머병 치료 효과 확인

화학 분야 세계 최고 저널 ‘앙게반테 케미(Agewandte Chemie International Edition, IF 16.8)’ 게재

[사진. 김영수 교수]

현대인의 5대 사망원인 질환인 알츠하이머병은 아밀로이드 베타라는 단백질의 비이상적 뭉침 현상이 야기하는 복잡한 기전의 뇌세포 사멸과 인지 기능 저하로 발병한다. 아밀로이드 베타의 과생성과 뭉침이 고령화 과정에서 시작된다는 힌트만 확보했을 뿐 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 지난해 환자의 뇌에서 아밀로이드 베타 응집체를 제거해 주는 기전의 항체의약품인 아두헬름(미국 바이오젠)이 세계 최초 알츠하이머병 신약 승인을 받은 후, 약효를 개선한 후속 항체 신약 후보 물질이 다국적 제약사에서 연이어 개발되고 있다. 다만, 뇌혈관 장벽 투과율이 현저히 낮은 항체는 약물 투여 시 대부분이 뇌에 전달되지 못한다는 단점이 있고, 높은 뇌혈관 장벽 투과율 확보가 가능한 합성의약품은 아밀로이드 베타 단백질의 구조가 규명되지 않아 의약화학적 약물 설계 자체가 어려운 현실이다.

약학대학 김영수 교수 연구팀(이하 ‘연구팀’)은 아밀로이드솔루션(주) 및 한국과학기술연구원과의 국내 산학연 공동연구를 통해 항체의약품과 합성의약품의 장점만을 갖춰 아밀로이드 응집체만 선택적으로 표적 제거하고 뇌혈관 장벽 투과율이 높은 신약후보물질을 개발했다. ‘눈에는 눈, 이에는 이’와 같이 아밀로이드 베타를 아밀로이드 베타로 제거하는 신개념 치료 전략으로 연구 결과는 화학 분야 최고 권위의 학술지인 ‘앙게반테 케미(Angewandte Chemie International Edition, IF 16.8)’에 ‘Amyloid Against Amyloid: Dimeric Amyloid Fragment Ameliorates Cognitive Impairments by Direct Clearance of Oligomers and Plaques’라는 제목으로 11월 2일 Accepted Article 버전이 우선 게재됐다(교신저자: 김영수 교수, 주저자: 이희양 석사과정, 백승엽 박사, 차민혜 박사과정, 동국대 양승훈 교수). 

알츠하이머병 신약후보물질은 ‘뇌에 잘 들어가고, 아밀로이드 베타만 찾아가서 붙은 후 응집체를 제거하는 기전’이 필요하다. 연구팀은 약물 타깃 단백질인 아밀로이드 베타 자체가 뇌혈관 장벽을 자유롭게 투과하고 서로 강력하게 달라붙는 특수한 성질을 가지고 있어 이를 역이용하는 발상의 전환을 통해 알츠하이머병 합성신약 후보 물질 DAB를 개발했다. 펩타이드 엔지니어링 접근법으로, 우선 아밀로이드 베타의 뇌혈관 장벽 투과기능과 응집체 결합 기능만 남겨두고 신경독성 등 알츠하이머병을 야기하는 부분을 제거한 후 수용성이 높은 집게 형태의 이합체로 설계해 환자의 뇌 안에 존재하는 다양한 크기의 응집체를 붙잡아 용해 및 제거할 수 있도록 약물을 설계했다(그림).

[그림. 연구 개발 전략 및 흐름도. (1) 약물 전달 및 표적 기능과 응집체 제거 기능을 탑재한 약물 설계, (2) 생체 외 약효평가, (3) 뇌혈관 장벽 투과 시험, (4) 생체 내 약효평가, (5) 약물 기전 규명, (6) 유도체화 및 약효평가] 

연구팀은 동물실험에 약물을 투약한 후 면역생화학적 분석법으로 DAB가 아밀로이드 베타의 뇌혈관 장벽 입구인 RAGE를 통해 뇌에 원활히 유입되고 KIST의 가속기 질량 분석기(ASM)로 DAB가 투약 즉시 뇌혈관 장벽을 투과해 전두엽 및 해마에 다량 전달된다는 결과를 얻었다. 다음으로, 알츠하이머병 환자의 유전자가 삽입된 형질전환 생쥐 모델을 고령화시켜 알츠하이머병을 유발한 후 DAB 약물을 투약해 뇌 안에 존재하던 아밀로이드 베타 응집체인 올리고머와 플라크가 제거되고 낮아진 인지 기능이 개선되는 약효를 확인했다. 마지막으로 펩타이드 매핑과 분자 도킹 접근법을 결합해 DAB와 아밀로이드 베타의 결합 부위를 규명했다.

몇 달 전 2006년 네이처 지에 실렸던 아밀로이드 베타 관련 논문의 조작 의혹이 제기돼 아밀로이드 베타 가설에 대한 신뢰가 낮아지게 만든 사건이 있었다. 김영수 교수는 “논란이 된 네이처 논문은 환자가 아닌 생쥐 모델의 뇌에서 특정 아밀로이드 베타의 응집체(56kDa)를 관찰한 범위가 한정적인 보고서였다. 해당 논문 발표보다 100년 앞서 1906년 독일인 의사 알츠하이머가 이미 첫 환자 케이스 분석을 통해 뇌에서 아밀로이드 베타 응집체와 병의 연관관계를 알렸고 최근 진행된 아밀로이드 응집체 제거 항체 신약의 임상시험 결과가 낙관적이기 때문에 아밀로이드 가설에는 전혀 문제가 없다고 확신한다.”며, “본 연구는, 어떻게 하면 나쁜 짓만 골라서 하고 다니는 아밀로이드 베타 무리에 스파이를 심어 조직을 와해시킬 수 있을까 하고 고민하던 중 아밀로이드 베타의 물리화학적 성질만 남기고 좋은 행동을 하는 단백질로 갱생시켜 약물로 사용할 수 있겠다는 아이디어에서 시작했다. 이번 연구 결과가 알츠하이머병 환자들께 실질적으로 도움이 되는 약물 개발로 이어질 수 있도록 최선의 노력을 다하고 있다”고 언급했다. 아밀로이드 제거(Amyloid Clearance) 기전의 합성의약품은 글로벌 제약사에서 시도된 적 없는 신약 개발 연구로 약대 김영수 교수팀과 아밀로이드솔루션(주)이 관련 분야를 리딩하고 있다. 

본 연구는 한국연구재단(중견연구사업, 중점연구소지원사업), 한국보건산업진흥원 치매극복연구개발사업단, 포스코청암재단 포스코사이언스펠로십의 지원으로 추진됐다.

논문정보

● 논문제목: Amyloid Against Amyloid: Dimeric Amyloid Fragment Ameliorates Cognitive Impairments by Direct Clearance of Oligomers and Plaques

● 논문주소: https://doi.org/10.1002/anie.202210209