강혜진 교수팀, 신경 활성 제어를 위한 ‘DREADD’ 기술 집대성

DREADD 플랫폼의 설계, 제작, 검증에 대한 가이드라인 수립

생물학‧물리학 분야 세계적 학술지 ‘Nature Reviews Methods Primers’ 게재

[사진. 강혜진 교수]

생명시스템대학 생명공학과 강혜진 교수 연구팀은 세포 신호 및 신경 활성을 제어하는 화학유전학(Chemogenetics) 기술인 ‘DREADD(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs)’ 플랫폼의 제작 방법 및 사용 전략에 대한 총설 논문을 작성했다. 

인간 유전자는 수많은 단백질을 발현하는데, 그중 약물의 표적이 될 수 있는(Druggable) 단백질로는 크게 G-단백질 결합 수용체(G-protein Coupled Receptor, GPCR), 이온 채널, 키나아제(Kinase) 등이 있다. 이들 단백질의 활성 조절은 주로 저분자 화합물을 통해 이뤄지는데, 저분자 화합물은 본래 ‘낮은 선택성’을 갖고 있어, 이로 인한 오프타깃(Off-target) 현상이 나타나 정밀한 신호 전달 기전 규명이 어렵다. 이러한 문제는 약물 개발에 있어서 중요한 난관으로 여겨졌는데, 예를 들어 조현병 치료제인 클로자핀은 약 50개 이상의 수용체와 상호 작용하는 것으로 알려져 있고, 이온 채널을 표적으로 하는 FDA 승인 약물들도 다른 단백질과의 상호 작용 등이 보고돼 왔다.

이러한 낮은 선택성 문제를 극복할 수 있는 대안으로 1991년 화학유전학(Chemogenetics) 방식이 등장했다. 화학유전학 방식은 활성이 없는 특정 저분자 화합물에 반응하도록 인공 단백질을 개발해 원하는 세포에 인공 단백질을 주입하고, 그 인공 단백질을 특정 저분자 화합물로 조절함으로써 높은 선택성으로 세포 활성을 조절할 수 있는 방식이다.

GPCR, 이온 채널, 키나아제 등을 기반으로 한 다양한 화학유전학 방식이 개발됐는데, 현재까지 가장 널리 사용되는 것은 GPCR 기반의 DREADD(Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs) 플랫폼이다. 이는 말 그대로 설계자가 개발한 ‘디자이너 약물’에 의해 독점적으로 활성화되도록 설계된 ‘디자이너 수용체’를 이용하는 기술로서, 체내에서 생산되는 어떤 것에 의해서도 활성화되지 않으면서, 오로지 외부에서 넣어 준 디자이너 약물을 이용해 디자이너 GPCR을 활성화시키고 그 하위 신호를 제어함으로써 특정 신경 세포를 흥분시키거나 억제하는 데 사용되는 기술이다.

이 기술은 동물의 학습, 기억, 식욕 등을 담당하는 뇌 회로를 분석하고 제어하는 데 성공적으로 사용되고 있는데, 최근 15년 동안 화학유전학 기술을 언급한 20,000편 이상의 논문 중 90% 이상이 DREADD를 언급할 만큼 뇌신경 분야에서 우위를 점하고 있다. 

강혜진 교수는 DREADD 플랫폼이 전 세계적으로 폭넓게 사용되는 이유로 DREADD의 비침습성으로 인해 자유롭게 움직이는 동물에 적용하기 용이하고, GPCR이 인간 유전자 중 가장 큰 집단을 형성하고 있으며 현대 의약품의 약 40% 이상을 차지하고 있는 표적 단백질인 만큼 DREADD 기술이 기초 연구 및 중개 연구에 큰 영향력을 미치기 때문이라고 분석한다.

현재 가장 널리 사용되는 DREADD는 CNO(Clozapine-N-Oxide)라는 디자이너 약물을 기반으로 하는데, 최근에는 CNO의 대사적 한계를 극복한 DCZ(Deschloroclozapine) 같은 새로운 리간드가 개발되는 등 기술적 향상이 있어 왔다. 하지만 여전히 특성화된 연구 목적에 최적화된 새로운 DREADD의 개발에 대한 지속적인 수요가 존재하고 있다.

이에 연구팀은 새로운 DREADD 개발에 대한 실험적인 접근과 검증 방법에 대한 체계적인 가이드라인을 수립했다. 특히 DREADD 플랫폼을 이루는 디자이너 약물과 디자이너 수용체의 설계, 제작 및 검증에 대해 상세히 기술했다. 

더 나아가 연구팀은 말초 신경 및 말초 조직에서의 적용과 비인간 영장류의 특정 신경 세포에 적용 시 권고되는 절차를 자세히 제시함으로써, DREADD의 과학적 용도와 잠재적 치료 가능성에 대한 심층적인 논의를 전개했다.

[그림. A. DREADD 신호 전달 기전 모식도. B. 세포 기반 DREADD의 신호 기전 스크리닝 모식도. C. 비인간 영장류에 적용된 DREADD 모식도]

강혜진 교수는 “이 논문은 DREADD 기술 개발과 적용에 관한 연구로, 세계적인 학술지에서 인정받았을 뿐만 아니라 중추 신경계에 국한되지 않고 말초 조직 및 비인간 영장류에 적용되는 가이드라인을 마련함으로써 새로운 학술적 지평을 제공하는 데 중요한 의의를 지닌다.”며 “새로운 DREADD 플랫폼이 계속해서 발전된다면, 이는 신경 분야뿐만 아니라 GPCR 신호 전달이 중요한 역할을 하는 대사, 암, 면역 분야에서의 기초 및 중개 연구에도 매우 유용한 도구로 활용될 것으로 기대된다.”고 전했다. 

본 연구는 한국연구재단 신진연구자사업의 지원으로 수행됐으며, 연구 결과는 생물학‧물리학 분야 세계적 학술지인 ‘네이처 리뷰 메소드 프라이머(Nature Reviews Methods Primers, IF 39.8)’에 12월 14일 게재됐다. 강혜진 교수(제1저자, 공동교신저자)를 중심으로 화학유전학 분야 세계적 석학인 미국 노스캐롤라이나대 브라이언 로스 교수(공동교신저자), 미국 국립보건원 위르겐 웨스 교수(공동저자), 일본 양자과학기술연구개발기구 미나미모토 다카후미 교수(공동저자)가 국제 협력을 통해 집필했다.

논문정보

● 논문 제목: Chemogenetics for cell-type-specific modulation of signalling and neuronal activity

● 논문 주소: https://www.nature.com/articles/s43586-023-00276-1