항암제 안 듣는 암, 치료 길 열린다

의대 정재호·박기청 교수(외과학) 연구팀

의대 정재호·박기청 교수(외과학) 연구팀이 기존 항암제로 치료할 수 없던 암 줄기세포의 생존 원리를 알아내고 이를 극복할 수 있는 선도물질을 찾아냈다. 

연구 결과는 국제학술지 ‘BMC 의학(BMC Medicine, IF 11.8)’에 게재됐다. 

몸의 각 조직은 줄기세포를 갖고 있어 성장과 재생을 반복한다. 전체 암 중 1~2% 정도는 자기 재생 능력이 있는 암 줄기세포를 갖고 있다. 항암제 공격에도 스스로 재생하고 다른 세포로 분화하며 암 재발·전이의 원인이 된다. 

일반 암세포의 경우 항암제를 투여하면 종양 미세환경이 나빠져 사멸한다. 항암제로 인해 암세포가 받는 소포체 스트레스가 지속하면 단백질 IP3R가 분비하는 칼슘이온이 세포 속 미토콘드리아에 쌓여서다. 

하지만 특정 환자에서는 암 줄기세포가 활성화되며 강한 항암제 저항성을 보인다. 이러한 경우 저항성이 너무 강해 기존 항암요법으로는 치료가 불가해서 난치성 암으로 구분한다. 

연구팀은 먼저 항암제 저항성 암세포의 생존 원리를 확인했다. 항암제 복용 중 재발‧전이된 환자에서 채취한 암세포를 분석해보니 암 줄기세포를 지닌 항암제 저항성 암세포가 발견됐다. 또 암 줄기세포에서 유의미하게 증가한 단백질 PMCA가 칼슘이온 농도를 낮춰 생존을 이어가는 것을 알아냈다. 

연구팀은 항암제 저항성을 높이는 단백질 PMCA를 억제하기 위한 선도물질(candidate 13)을 개발했다. 이어 기존의 표준항암제와 선도물질을 병용 투여하는 동물 실험으로 치료 효과를 확인했다. 먼저 표준항암제 옥살리플라틴, 소라페닙에 각각 저항성을 보여 재발‧전이된 환자의 암세포를 동물 모델에 이식 후 각 항암제를 종양에 단독 투여해 종양 크기 변화를 살폈다. 

옥살리플라틴만 투여했을 때 평균 200㎣였던 종양 크기는 20일 뒤 354.44㎣, 30일 뒤 1,593.2㎣, 40일 뒤에는 2,756.36㎣로 계속 커졌다. 소라페니브 단독 투여 결과도 마찬가지로 20일 뒤 365.26㎣, 30일 뒤 1,116.26㎣, 40일 뒤 2,998.77㎣로 커지며 항암제에 저항성을 보였다. 

이어 옥살리플라틴, 소라페니브를 각각 선도물질과 함께 투여 후 종양 크기를 측정하자 성장 속도가 줄어들었다. 

처음 200㎣였던 종양에 옥살리플라틴과 선도물질을 병용 투여했을 때는 20일 후 254.32㎣, 30일 후 288.41㎣, 40일 후 283.44㎣로, 마찬가지로 처음 200㎣였던 종양에 소라페니브와 선도물질을 병용 투여했을 때는 20일 후 274.33㎣, 30일 후 303.14㎣, 40일 후 298.97㎣로 단독으로 투여했을 때에 비해 오히려 크기가 줄어들기도 하는 등 성장 속도가 현저히 낮아졌다. 

이번 연구 결과는 항암제 저항성 암뿐만 아니라 줄기세포성 암의 특징을 보이는 다른 난치성 암에도 적용할 수 있다. 종양 미세환경이 나빠졌을 때 세포질 내 칼슘이온 농도를 조절해 사멸을 피한다는 점이 같기 때문이다.