EGFR 표적치료제 내성 폐암에서 새로운 형태의 항암제 효과 확인

의대 임선민(내과학), 윤미란(의생명과학) 교수 연구팀

의대 임선민(내과학), 윤미란(의생명과학) 교수 연구팀은 MET 유전자로 내성이 발생한 EGFR 돌연변이 비소세포폐암에서 항체-약물접합체의 투약 효과를 규명했다.  

이번 연구 결과는 미국암연구협회 학술지 ‘임상 암 연구(Clinical Cancer Research, IF 13.801)’에 게재됐다. 

폐암은 암세포 크기 등에 따라 비소세포폐암과 소세포암폐암으로 구분한다. 폐암 환자 중 80~85%가 비소세포폐암으로 아시아 비소세포성 폐암 중 약 50%에서 상피세포성장인자수용체(EGFR)에 유전자 돌연변이가 발견된다. 

오시머티닙은 3세대 EGFR 티로신 키나아제 억제제로서 EGFR 돌연변이 폐암의 1차 치료제이지만 환자들은 대부분 1~2년 사이로 내성이 발생한다. 

MET 유전자의 변형은 오시머티닙 치료의 내성 기전이다. MET 유전자 내성에는 EGFR 표적치료제와 MET 티로신 키나아제 억제제를 함께 투약하지만 치료 반응률이 낮고 MET 저해제의 2차 내성이 발생할 수 있다.  

연구팀은 이러한 내성 환자들을 대상으로 MET을 표적으로 하는 항체-약물접합체인 REGN5093-M114의 효과를 분석했다. 항체-약물접합체는 암세포 표면에 존재하는 단백질을 표적하는 항체에 강력한 세포 독성제를 연결해 암세포에 세포 독성제를 선택적으로 전달하는 약물이다. REGN5093-M114는 비접합 이중 MET 항체인 REGN5093에 세포 독성제를 연결한 MET-ADC로서 MET를 과발현하는 종양 세포에 강력한 세포독소를 전달하는 새로운 치료제다.  

먼저, EGFR 표적치료제 사용 후 MET 기반 획득 내성이 발생한 폐암 환자에서 유래한 전임상 모델을 제작하고 REGN5093-M114를 투약해 그 효과를 확인할 수 있었다. 즉 MET 티로신 키나제 억제제에 대한 내성을 획득한 종양 모델에서 강력한 항종양 활성을 나타냈다.  

특히, 오시머티닙 및 MET 티로신 키나제 억제제인 사볼리티닙의 병용 치료 후 2차 내성 돌연변이 MET Y1230C가 발생한 EGFR 돌연변이 폐암 동물 모델에서 MET Y1230C 돌연변이에 효능이 있는 것으로 보고된 오시머티닙과 카보잔티닙의 병용투여와 REGN5093-M114 단독 투여의 종양 성장억제율을 비교했을 때, 오시머티닙 단독은 25.8%, 카보잔티닙 단독은 94.7%, 오시머티닙과 카보잔티닙의 병용투여군은 97.6% 억제된 반면, REGN5093-M114 단독투여군은 202.1%로 가장 강력하게 종양을 감소시켰다.  

이번 연구 결과는 REGN5093-M114가 MET 유전자 기반 EGFR 표적치료제 내성뿐만 아니라 MET 2차 돌연변이로 인한 EGFR 및 MET TKI 병용 요법의 2차 내성을 극복하는 유망한 치료 옵션이 될 수 있음을 입증했다.