한정민 교수팀, 포도당에 의한 아미노산 센서 조절 메커니즘 규명

아미노산 센서의 정밀 제어에 대한 새로운 방향 제시

[사진. 한정민 교수(왼쪽), 김기범 박사]

약학대학 약학과 한정민 교수 연구팀은 LARS1 (Leucyl-tRNA synthetase 1) 단백질에 포도당 유무에 의한 당화 작용(O-GlcNAcylation)이 일어나고 이를 통해 LARS1의 류신 센서 기능이 조절됨을 최초로 규명했다.

LARS1 단백질은 세포 내 아미노산 중 하나인 류신을 감지하는 센서로 알려져 있다. 세포는 성장을 위해 아미노산과 포도당을 주원료로 사용한다. 세포 내 에너지원이 풍부할 경우 단백질 합성이 왕성하게 일어나고 세포 성장에 필요한 기능들이 활발해지지만, 세포 내 에너지원이 부족할 경우 에너지원을 소비하거나 필요로 하는 기능들이 적절히 제어돼야 한다. LARS1은 세포 내 류신 농도를 감지해 단백질 합성 과정, 자가포식 과정, 그리고 세포 성장 과정을 조절하는 핵심 센서로 알려져 있지만, 세포 내 중요한 에너지원인 포도당에 의해 LARS1의 류신 센서 기능이 조절될 수 있는지에 대해서는 기존에 밝혀진 바가 없었다.

한정민 교수 연구팀은 LARS1이 류신과 포도당의 유무를 전부 감지할 수 있다는 것을 밝혀내고, 포도당이 부족할 때 LARS1 단백질에 나타나는 변화를 확인했다. 기존의 연구들은 에너지원을 감지하는 센서 단백질 연구에 있어, 아미노산 또는 포도당 하나만을 조절해 그 기능을 밝히는 데 주목했다. 그러나 이번 연구는 류신 센서인 LARS1이 포도당에 의해서도 동시에 조절됨을 규명함으로써, 하나의 영양소만이 특정 메커니즘을 조절하는 것이 아닌, 두 개 이상의 영양소가 세포 내 기능을 복합적으로 조절할 수 있는 메커니즘을 보여줬다.

류신 센서 LARS1은 포도당이 부족할 때, 에너지가 제한되는 상황에서 세포 내 에너지를 소비하는 기능들이 무리하게 작동하는 것을 억제하고 동시에 부족한 에너지를 보충하기 위한 신호를 보낸다. 이때, LARS1 단백질은 당화 작용을 담당하는 OGT1 효소에 의해 당수식화가 일어나게 된다. 이를 신호로 자가포식을 조절하는 중요 단백질인 ULK1 효소에 의해 LARS1이 추가로 인산화된다. 이러한 결과로 LARS1은 더 이상 류신 센서로서의 기능을 잃어버리고 단백질 합성과 세포 성장 신호가 작동을 멈추게 된다. 더 이상 단백질 합성에 쓰이지 않는 류신은 미토콘드리아에서 에너지원을 생성하는 과정을 통해 에너지원을 새로 보충하게 되고 세포는 포도당이 없는 상태에서도 생존이 가능하게 된다.

[그림. (왼쪽) 포도당에 의한 LARS1의 변화와 류신의 운명, (오른쪽) LARS1 돌연변이체에 의한 류신의 대사 및 세포의 생장 분석]

*WT : 당화 및 인산화가 진행되는 LARS1 단백질,

S1042A : 당화 및 인산화가 되지 않은 LARS1 단백질,

S720D/S1042A : 인산화는 되지만 당화는 되지 않은 LARS1 단백질

한정민 교수는 “세포 내 아미노산 센서가 아미노산뿐만 아니라 다양한 영양소들에 의해 복잡하게 조절됨으로써 세포 내의 수많은 기능들을 정밀 제어할 수 있음을 시사하고, 이러한 과정이 적절히 제어되지 못했을 때 나타나는 질병과 치료제에 대한 이론적 근거를 새롭게 제시했다.”고 연구의 의의를 밝혔다.

이번 연구는 한국연구재단 원천기술개발사업과 중견연구자지원사업 등의 지원으로 수행됐으며, 국제 학술 권위지인 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)’에 5월 25일 게재됐다.

논문정보

● 논문제목: O-GlcNAc modification of leucyl-tRNA synthetase 1 integrates leucine and glucose availability to regulate mTORC1 and the metabolic fate of leucine

● 논문주소: https://www.nature.com/articles/s41467-022-30696-8